Le point à propos du traitement médicamenteux
Dr Christophe Ottenwaelder
La maladie d'Alzheimer (MA) est une démence d'origine incertaine. Nous n'avons pas de traitement curatif connu, mais le traitement médicamenteux et le soutien du malade, de la famille et de son entourage, ainsi que l'éducation de celui-ci permet de retarder l'institutionnalisation ou de garder jusqu'au bout de la maladie le patient à domicile.
Le diagnostic positif étant la biopsie cérébrale, nous n'attendons pas celui-ci pour mettre en place un traitement. Nous pouvons, d'ailleurs, traiter toutes les démences par les traitements reconnus dans la MA : en effet le traitement d'une démence vasculaire ou d'une démence mixte (sauf pour ARICEPT qui n'a pas l'AMM pour les démences vasculaires) peut se concevoir de la même façon que le traitement de la MA .
La première prescription et le renouvellement annuel des médicaments anti-Alzheimer doivent être faits par un spécialiste (neurologue, psychiatre ou gériatre). Le médecin généraliste va suivre le patient et son traitement, et reconduire ce dernier dans l'intervalle.
Quels sont les médicaments que nous avons à disposition :
- · Pour les formes légères à modérément sévères de la MA, les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase (IACE) : Rivastigmine (EXELON, gélules à 1,5, 3, 4,5 ou 6 mg ou solution buvable, dose quotidienne de 3 à 12 mg en deux prises ), Donepezil (ARICEPT cp À 5 ou 10 mg, dose quotidienne unique de 5 à 10 selon la tolérance), Galantamine (RÉMINYL cp à 4, 8 ou 12 mg, dose quotidienne en deux prises de 16 à 24 mg).
Nous commençons aux doses les plus faibles pour augmenter mois par mois jusqu'à obtenir un effet clinique sans effet indésirable insupportable.
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· Pour les formes modérément sévères à sévères, les antagonistes des récepteurs NMDA : Mémantine (EBIXA cp et solution buvable à 10 mg, dose quotidienne de 20 mg en deux prises) . Il ne doit être prescrit qu'aux patients ayant un MMS inférieur ou égal à 12.
Une amélioration des fonctions cognitives et de la capacité de réalisation des tâches de la vie quotidienne, ainsi qu'un ralentissement de la progression de la maladie, peuvent ainsi être obtenus chez les patients atteints de la MA. Ces médicaments contribuent à l'amélioration de la qualité de vie des malades et à une réduction marquée des coûts générés par les soins.
Attention, ils ne doivent pas être prescrits dans les troubles cognitifs légers (MCI des anglo-saxons ou Mild Cognitive Impairment).
Une étude récente a montré l'augmentation de mortalité globale dans cette indication, du groupe Galantamine par rapport au groupe témoin. De plus le traitement n'a pas montré de bénéfices dans le ralentissement du déclin cognitif et n'a pas retardé l'apparition de la démence.
- Les " nootropes " (gingko, nicergoline, piracetam) stimulent de façon diverse (et non prouvée) l'activité cérébrale en général. Peu d'effets secondaires (peu d'effets tout court ?) permettent de prescrire les deux premiers sans danger.
Pour le Piracétam, nous pouvons le retirer de notre pharmacopée : l'article de la revue PRESCRIRE (Piracétam : risque hémorragique) est éloquent (Le risque hémorragique sous piracétam pèse lourd dans la balance bénéfices-risques de ce médicament sans efficacité clinique bien établie).
Résumé de l'article : Le piracétam (Nootropyl° ou autre) est un " nootrope " (substance supposée agir sur les fonctions intellectuelles) commercialisé en France depuis une trentaine d'années, sans efficacité clinique bien établie, mais avec des effets indésirables tels que nervosité, agitation, instabilité, troubles du sommeil, etc.
Au cours de l'été 2004, l'information officielle des médicaments à base de piracétam a été modifiée en France. Une mise en garde a été ajoutée pour les patients à risque hémorragique. Le piracétam devient contre-indiqué en cas d'hémorragie cérébrale.
Dans son numéro de janvier, la revue Prescrire considère que le risque hémorragique pèse lourd dans la balance bénéfices-risques du piracétam, compte tenu d'une efficacité incertaine.
La revue regrette aussi que l'Agence française des produits de santé n'ait pas cru nécessaire de rendre publiques les données sur lesquelles sont basées ces nouvelles mises en garde.
EN RESUME
· Pour la CAT dans le cadre du diagnostic de démence :
- ou la démence est démontrée, le Mini Mental Score (MMS) est altéré mais supérieur à 12, les IACE sont prescrits et maintenus quelle que soit l'évolution, et aux doses maximales, en fonction de leur tolérance ;
- ou la démence s'aggrave, le MMS est en dessous de 12 et nous ajoutons l'antagoniste des récepteurs NMDA (EBIXA) : nous prescrivons alors une bithérapie.
- ou le diagnostic est réalisé au moment d'un MMS en dessous de 12 et seul l'ÉBIXA a l'AMM, en monothérapie.
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Quelle place pour les anticholinestérases ?
Dr Hugues Raybaud
Les anticholinestérases (Donezepil - Aricept °, rivastigmine - Exelon °, galantamine - Reminyl °) ont reçu une AMM pour leur prescription dans la maladie d'Alzheimer et sont largement recommandés dans cette maladie par les " sociétés savantes "
Le Pr J.L Monstatruc du Service de Pharmacologie de la Faculté de Médecine de Toulouse analyse une revue systématique récente (B.M.J. 2005, 331, 321-7) qui remet en cause ces recommandations.
Les auteurs ont revu les 22 essais publiés comparatifs versus placebo conernant ces trois médicaments. Globalement l'amélioration observée reste plus que modeste viriant de 1,5 à 3,9 sur une échelle compreant 70 points (c'est à dire moins que le chiffre 4 exigé parla FDA).
Bien plus, ces études souffrent de défauts méthologiques majeurs : calcul en per protocole c'est à dire en incluant que les malades ayant terminé l'étude (ce qui élimine par exemple les patients perdus de vue pour inéfficacité ou les patients ayant subis des effets secondaires responsables d'abandon du médicament), données incomplètes, plans d'études différent, duréees de certaines études non fixées au préalable, présentations groupées de plusieurs doses...
Dans toutes ces essais les effets indésirables nombreux (nausées, vomissements diarrhées, pertes de poids) sont largement avérés plus fréquents que sous placebo ce qui a pu influencer le double insu des essais.
Les auteurs concluent que " en raison de ces lacunes méthodologiques et du peu d'efficacité clinique, on doit s'interroger sur les recommandations de prescription des anticholinestérases dans la amadie d'Alzheimer".
Ces conclusions rejoignent celle de la Révue Prescrire (2003;23, 5354) :
" les effets des anticholinestérases restent modestes. 10% environ des patients en tire un bénéfice clinique qui reste de courte durée". [Lire]
Elle rappelle ausi que les bases pharmacologiques d'utilisation des anticholinestérases restent discutables. En effet, en raison de la distribution ubiquitaire du système parasympatique, on ne disposera jamais de grands médicaments (lytiques ou mimétiques) du système cholinergique car leur bénéfice attendu sera obligatoirement contrecompensé par de multiples effets latéraux fâcheux, résultats de leurs actions sur lensemble des récepteurs parasympatiques péréphériques et centraux (Prescrire 1996, 16, 336-7)
Selon l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps). le Reminyl (galantamine), un médicament autorisé dans la maladie d'Alzheimer en France depuis octobre 2000, n'aurait pas d'effet supérieur à celui d'un placebo pour empêcher l'évolution vers la démence en cas de troubles «cognitifs» modérés, et de surcroît le taux de décès avec ce médicament serait trois fois plus élevé qu'avec un placebo. [Lire]
Evaluation des anticholinestérasiques dans la maladie d'Alzheimer par Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment
Selon un rapport émanant du Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment, les bénéfices à long terme des anticholinestérasiques (donézépil- Aricept®, galantamine-Reminyl®, rivastigmine-Exelon®) dans la maladie d’Alzheimer restent à démontrer (1).
Ces conclusions s’appuient sur un examen de l’ensemble des données publiées, suivi d’une sélection des essais contrôlés randomisés d’au moins 12 semaines réalisés chez des patients ayant un diagnostic de maladie d’Alzheimer de forme légère à modérément sévère. Tout au plus, peut-on observer un bénéfice fonctionnel modeste à court terme et une impression clinique globale de changement évaluée par un clinicien et l'entourage. Il n’y a pas d’avantage clair à choisir un anticholinestérasique plutôt qu’un autre, les études à ce sujet présentant des limites méthodologiques.
Entre 8 et 25% des patients n’ont pas continué leur traitement; comparativement au placebo, l’interruption du traitement du fait d’effets indésirables étant plus élevée avec la galantamine ou la rivastigmine. Cependant il n’y a pas eu plus de décès ni d’hospitalisations attribuables aux anticholinestérasiques.
Comparativement à un placebo, le donézépil n’a pas amélioré la qualité de vie des patients ni diminué leur placement en institution, on ne peut toutefois affirmer qu’il s’agit d’un effet de classe, faute d’éléments. Au total des conclusions peu encourageantes en tous points concordantes avec celles d’une étude publiée dans le BMJ (2).
(1) CCOHTA. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer disease : A systematic review of randomized controlled trials. Technology report, Septembre 2005, N°58
(2) Kaduszkiewicz H. et al. Cholinesterase inhibitors for patients with Alzheimer's disease: systematic review of randomised clinical trials. BMJ, Août 2005, 331: 321 - 327
Résultats à long terme du donépézil en cas d’Alzheimer AD2000 Collaborative Group. Long-term donepezil treatment in 565 patients with Alzheimer’s disease (AD2000): randomised double-blind trial. Lancet 2004;363:2105-15.
Les auteurs concluent qu’un traitement par donépézil n’est pas d’un bon rapport coût/efficacité et n’offre pas de bénéfice clinique pertinent.
Pour le traitement de la maladie d’Alzheimer, des traitements plus efficaces que les inhibiteurs de la cholinestérase sont nécessaires.
Conclusion
Il apparait donc que la prescription des anticholinestérases n'est pas justifiée et que le remboursement de médicaments ayant un service médical rendu (SMR) aussi insuffisant devrait être remis en cause.
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